一、 工作原理
 

　　制藥雙螺桿熱熔擠出機(jī)的核心原理可以概括為：將兩種或多種物料（通常是API、聚合物載體、功能性輔料）在加熱的機(jī)筒內(nèi)，通過兩根相互嚙合、同向或反向旋轉(zhuǎn)的螺桿的輸送、剪切、混合和熔融作用，形成均勻、連續(xù)的熔融體，最后通過模頭擠出，冷卻固化后得到所需形狀的固體分散體或復(fù)合物。
 

　　其工作流程可以分解為以下幾個(gè)關(guān)鍵步驟：
 

　　1. 喂料與固體輸送區(qū)
 

　　過程：預(yù)先混合好的干混粉末物料從喂料口加入。在螺桿的初始段，物料主要依靠螺桿的旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的機(jī)械推力向前輸送。
 

　　特點(diǎn)：此區(qū)域溫度較低，物料基本保持固態(tài)。螺桿元件通常為輸送元件，螺槽較深，以建立壓力并防止物料過早熔融堵塞。
 

　　2. 熔融與塑化區(qū)
 

　　過程：隨著物料被輸送到下游，機(jī)筒外壁的加熱器開始對(duì)物料進(jìn)行加熱。同時(shí)，螺桿對(duì)物料的強(qiáng)烈剪切也會(huì)產(chǎn)生大量的摩擦熱。當(dāng)物料溫度達(dá)到其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或熔點(diǎn)時(shí)，開始軟化、熔融。
 

　　特點(diǎn)：這是最關(guān)鍵的區(qū)域之一。螺桿元件組合發(fā)生變化，引入捏合塊。捏合塊能產(chǎn)生劇烈的徑向和軸向混合，確保熱量傳遞均勻，使所有組分熔融并均質(zhì)化。此區(qū)域的溫度控制至關(guān)重要。
 

　　3. 混合與分散區(qū)
 

　　過程：在熔融狀態(tài)下，雙螺桿的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)得以充分發(fā)揮。兩根螺桿的嚙合產(chǎn)生了自清潔作用，避免了物料在螺桿上滯留和降解。
 

　　分布混合：通過螺紋元件的導(dǎo)程、旋向變化，使不同組分的熔體流層不斷被拉伸、折疊、分割和重排，實(shí)現(xiàn)宏觀上的均勻分布。
 

　　分散混合：通過捏合塊的強(qiáng)大剪切力，將原本團(tuán)聚的、難溶性的藥物顆粒(API)打碎并均勻地分散到聚合物熔體中。這對(duì)于形成無定形固體分散體、提高藥物溶解度至關(guān)重要。
 

　　特點(diǎn)：此區(qū)域的剪切強(qiáng)度和混合效率直接決定了最終產(chǎn)品的質(zhì)量。
 

　　4. 排氣區(qū)（可選）
 

　　過程：如果物料中含有揮發(fā)性溶劑、水分或低分子物質(zhì)，可以在螺桿上設(shè)計(jì)一個(gè)排氣段。通過降低機(jī)筒壓力，使這些揮發(fā)物從物料中逸出并被真空系統(tǒng)抽走。
 

　　特點(diǎn)：對(duì)于需要去除殘留溶劑或進(jìn)行脫揮的工藝非常有用。
 

　　5. 計(jì)量與建壓區(qū)
 

　　過程：在接近模頭處，螺桿的螺槽變淺，起到計(jì)量作用，精確控制物料的輸出量。同時(shí)，進(jìn)一步建立高壓，迫使熔融體通過模頭。
 

　　特點(diǎn)：確保擠出的連續(xù)性和穩(wěn)定性。
 

　　6. 擠出與成型
 

　　過程：均勻的熔融體通過特定形狀的模頭(如 strand die, sheet die)被擠出。擠出的條狀物或片狀物立即進(jìn)入冷卻系統(tǒng)(水冷或風(fēng)冷)，迅速固化成型。
 

　　后處理：固化后的擠出物通常被牽引、切割成顆粒(Pellets)或薄片，便于后續(xù)的壓片、灌裝膠囊等制劑操作。
  

　　二、 工藝優(yōu)化
 

　　工藝優(yōu)化的目標(biāo)是獲得重現(xiàn)性好、質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，核心是保證藥物以最佳狀態(tài)（通常是無定形態(tài)）均勻分散在載體中，同時(shí)避免熱降解和過度剪切。優(yōu)化主要圍繞以下幾個(gè)關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行：
 

　　1. 配方設(shè)計(jì)優(yōu)化 (Formulation Optimization)
 

　　這是成功的基礎(chǔ)。
 

　　載體選擇：常用聚合物如HPMCAS, HPMC, PVP VA64, Soluplus等。需根據(jù)API的性質(zhì)(酸堿性、分子量)、目標(biāo)溶解度(pH依賴型或非pH依賴型)選擇合適的載體。
 

　　API特性：API的固有溶解度、熔點(diǎn)、熱穩(wěn)定性、劑量等直接影響工藝窗口。
 

　　助劑：可加入表面活性劑改善潤濕性，或加入增塑劑改善擠出物的機(jī)械性能。
 

　　2. 工藝參數(shù)優(yōu)化 (Process Parameter Optimization)
 

　　這是熱熔擠出技術(shù)的核心調(diào)控手段。

參數(shù)類別	具體參數(shù)	影響與優(yōu)化方向
溫度曲線?	各溫區(qū)設(shè)定溫度、機(jī)筒溫度、模頭溫度	最關(guān)鍵參數(shù)之一。 • 過低：物料無法充分熔融，混合不均，有白點(diǎn)。 • 過高：可能導(dǎo)致API或載體熱降解、藥物重結(jié)晶。 • 優(yōu)化：從進(jìn)料口到模頭，溫度通常呈階梯式上升。需找到既能保證熔融又不引起降解的低有效溫度。
螺桿轉(zhuǎn)速?	RPM (轉(zhuǎn)/分鐘)	影響剪切速率和停留時(shí)間。 • 轉(zhuǎn)速高：剪切強(qiáng)，分散效果好，但產(chǎn)率高，停留時(shí)間短；可能導(dǎo)致過熱和降解。 • 轉(zhuǎn)速低：剪切弱，混合可能不充分，但停留時(shí)間長，有利于傳熱和反應(yīng)。 • 優(yōu)化：在保證混合均勻的前提下，選擇能滿足產(chǎn)能且不會(huì)引起降解的低有效轉(zhuǎn)速。
喂料速度?	進(jìn)料速率 (kg/h)	必須與螺桿轉(zhuǎn)速匹配，以保證恒定的填充率。 • 填充率過高：機(jī)筒內(nèi)壓力過大，可能導(dǎo)致溢料或電機(jī)過載。 • 填充率過低：物料在機(jī)筒內(nèi)停留時(shí)間過長，同樣可能導(dǎo)致降解。 • 優(yōu)化：通常與螺桿轉(zhuǎn)速聯(lián)動(dòng)調(diào)節(jié)，保持一個(gè)穩(wěn)定的、適中的填充率（通常在50%-80%）。
螺桿組合?	輸送元件、捏合塊的類型、數(shù)量、角度、排列順序	決定混合、剪切和壓力建立的“引擎”。 • 捏合塊角度：角度越?。ㄈ?0°），剪切越強(qiáng)，分散效果越好；角度越大（如60°），分布混合為主。 • 錯(cuò)列角：改變物料流動(dòng)路徑，增強(qiáng)混合。 • 優(yōu)化：根據(jù)API的粒徑和硬度，設(shè)計(jì)合適的螺桿組合。對(duì)于難分散的API，需在熔融區(qū)后增加高剪切強(qiáng)度的捏合塊段。
停留時(shí)間分布?	-	反映物料在擠出機(jī)內(nèi)的平均停留時(shí)間和離散程度。 • 優(yōu)化：通過調(diào)節(jié)螺桿組合和轉(zhuǎn)速，力求獲得窄的停留時(shí)間分布，這能保證所有物料經(jīng)歷相同的加工歷史，提高批間一致性。

 

　　3. 在線監(jiān)測(cè)與質(zhì)量控制 (In-line Monitoring & QC)
 

　　Raman / NIR 光譜：可安裝在機(jī)筒上，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)API的晶型轉(zhuǎn)化(從無定形到晶體)和濃度均勻性，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)放行檢測(cè)。
 

　　扭矩監(jiān)測(cè)：反映機(jī)筒內(nèi)的壓力和物料粘度。扭矩的突然變化可能預(yù)示著喂料中斷、熔融不良或降解發(fā)生。
 

　　壓力監(jiān)測(cè)：模頭前的壓力穩(wěn)定是保證擠出物形狀和質(zhì)量的關(guān)鍵。
 

　　三、 總結(jié)與優(yōu)勢(shì)
 

　　工作原理核心：熱? + 剪? + 混? = 均一熔融體? → 擠出成型。
 

　　工藝優(yōu)化核心：通過系統(tǒng)地調(diào)控溫度、轉(zhuǎn)速、喂料、螺桿組合四大要素，在產(chǎn)品質(zhì)量（溶解度、穩(wěn)定性）、生產(chǎn)效率和工藝穩(wěn)健性之間找到最佳平衡點(diǎn)。
 

　　制藥熱熔擠出的主要優(yōu)勢(shì)：
 

　　顯著提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度(主要通過形成無定形固體分散體)。
 

　　連續(xù)化生產(chǎn)：效率高，易于放大，符合QbD和GMP理念。
 

　　無需溶劑：綠色環(huán)保，避免了溶劑殘留問題。
 

　　可整合多個(gè)單元操作：如混合、造粒、制片等可在一步內(nèi)完成。
 

　　良好的密封性：減少粉塵暴露，改善工作環(huán)境。
 

　　總之，制藥雙螺桿熱熔擠出是一項(xiàng)強(qiáng)大的平臺(tái)技術(shù)，其成功應(yīng)用依賴于深入的配方理解、精密的設(shè)備操作和科學(xué)的工藝優(yōu)化。